Pero el partido culminó 3:2 a favor del equipo uruguayo y deparó la histórica primera victoria internacional del combinado oriental, camisetas fútbol baratas un acontecimiento que quedó grabado en la historia de Nacional y el fútbol uruguayo. Entre los años 1939 y 1943, con el antiguo futbolista Héctor Castro como entrenador del equipo, se logró el primer Quinquenio de la historia del fútbol uruguayo. Asimismo, Nacional obtuvo entre 1938 y 1943, la conquista del Torneo de Honor único equipo de la AUF en ganarlo seis veces consecutivas. Brasil había ganado sus 4 partidos anteriores y fueron los favoritos antes del torneo. En 1902 conquistó el campeonato uruguayo ganando todos los partidos. Además, el 21 de noviembre de 1943 se cumplió la décima victoria consecutiva sobre Peñarol en el Campeonato Uruguayo. En 1900 se incorporaron al club jugadores de los clubes Universitario Football Club y Defensa Football Club -entre ellos los hermanos Amílcar, Bolívar y Carlos Céspedes, quienes dejaron una gran huella en el club, siendo conocido como El club de los Céspedes-, y además, recibió en usufructo las instalaciones del Parque Central, en lo que entonces eran las afueras de Montevideo.

El impacto fue muy duro para el club, que entró en un proceso de decadencia deportiva e institucional, que se vio agravada a mediados de 1910, cuando se dio entrada en el primer equipo a varios jugadores de clase obrera, generándose la oposición de un conjunto de asociados elitistas. La selección de fútbol sala de Italia es el equipo formado por jugadores de nacionalidad italiana, que representa a dicho país a través de la Federación Italiana de Fútbol (FIGC) en las competiciones internacionales organizadas por la UEFA y la FIFA. Durante dicho período, la mejor actuación del combinado es un 5.º puesto en la edición de 1968 celebrada en México D. F. hasta que en 1992 se produjese una nueva variación en la normativa. Nacional viajó hacia el continente europeo para iniciar la famosa «Gira del 25». Esta duró 190 días, entre febrero y agosto de 1925, y es considerada la más extensa en la historia del fútbol mundial. Senegal el 24 de febrero de 1963 en el primer partido entre los dos equipos tras la separación de la Federación de Malí, que tuvo lugar el 19 de agosto.

Al finalizar el campeonato de 1903 nuevamente Nacional y el CURCC estaban al tope de la tabla de posiciones, pero la final se debió suspender por la inminencia de la Revolución de 1904. La Asociación fijó la final para el 28 de agosto de 1904. Nacional venció al CURCC por 3:2 y se coronó campeón uruguayo por segunda vez consecutiva. Al año siguiente, Zezé Moreira sustituyó a Hugo Bagnulo como entrenador, implementó la táctica brasileña 4-2-4 y obtuvo el Uruguayo de 1963. Alcanzó luego la final del certamen continental en 1964, pero fue derrotado por Independiente de Avellaneda. En 1932 el fútbol uruguayo se tornó profesional, camisetas futbol baratas y ya en 1933 Nacional formó un gran equipo que fue conocido como «La Máquina Blanca». Nacional formó con Alejandro Cordero, Arturo Corradi, Jorge Ballestero, Félix N. Rosati, Carlos Carve Urioste, Bernardino Daglio, Jaime Gianetto, Sebastián Puppo, Domingo Prat, Juan Vallarino y Melitón Romero. Finalmente, en una asamblea de 1911, la mayoría populista comandada por el presidente José María Delgado y dirigentes como Manuel Rovira Urioste, triunfó en su concepción popular del club. Aunque el club llegó a contar con otras secciones ajenas al fútbol, siendo especialmente relevante la de béisbol, actualmente se limita a la práctica del deporte rey, contando empero con una destacada sección de fútbol femenino.

Los dos partidos del inusual derbi se los llevaría, por 0-4 y 5-1, una Unión Deportiva Las Palmas que acabaría primera en la clasificación y a la postre consiguiendo el ascenso a Segunda División. En semifinales enfrentó a Universitario de Perú y a Palmeiras de Brasil, destacándose el triunfo sobre Palmeiras en el mismo Estadio Pacaembú de San Pablo por 3:0. Debió disputar las finales frente al entonces tricampeón Estudiantes de la Plata, como en la final de 1969. Ambos partidos terminaron 1:0 con triunfo para el local. Para obtener el título de 1941, el club ganó todos los partidos disputados, incluyendo una victoria 6:0 frente a Peñarol. En 1971 acabó el destacado pasaje de Zezé Moreira en el club, y llegó Washington Etchamendi, empezando su glorioso ciclo al frente de la dirección técnica. En estos torneos, derrotó a equipos argentinos de la talla de Racing Club, Boca Juniors, River Plate, Independiente, San Lorenzo de Almagro, Rosario Central y Newell’s Old Boys, entre otros. Yaracuyanos FC San Felipe Comp. 29- C.S. Electra San José 30- C.S. Participaron en esta gira Héctor Scarone, Héctor Castro, Pedro Petrone y José Nasazzi, quien estuvo como invitado. Como velocista, Christian Benítez se corrió la cancha e ingresó entre los dos centrales para habilitar a Méndez, que definió con técnica en el primer palo estremeciendo a los hinchas que colmaron las tribunas del Estadio Olímpico Atahualpa.