Seis años después y con Miguel Ángel Lotina de entrenador, se logra la cuarta Copa del Rey en el Estadio Santiago Bernabéu de Madrid en una final disputada contra el Real Zaragoza (4-1). A nivel europeo, el club participa tres veces, dos de ellas consecutivas, en la Copa de la UEFA, las temporadas 2000-01, 2005-06 y 2006-07. En esta última se llega a la final, que se disputa ante el Sevilla FC en Hampden Park, camiseta futbol baratas y que finalmente se pierde en la tanda de penaltis. La selección femenina colombiana disputó su primer partido internacional el 2 de marzo de 1998, donde goleó 4-1 a la selección de Venezuela. También jugó la Eurocopa 2000 para la selección Inglesa, quien no pudo pasar la primera ronda. En 1887, derrotaron al Hyde por 26-0 en la primera ronda de la FA Cup, siendo hasta el momento la victoria más abultada en la historia del fútbol inglés. Sin embargo, en diciembre de 2015 el Consejo de Administración decidió prescindir de sus servicios por la irregularidad del equipo. 2015 arrancó con la derrota de la Recopa Sudamericana frente al Club Atlético River Plate perdiendo ambos encuentros tanto en el Nuevo Gasómetro, como en El Monumental por idéntico marcador (1-0) y goleador (Carlos Sánchez).

El cuarto encuentro llegaría el 12 de julio en el mismo escenario neoyorquino, contra el Estrella Roja de Belgrado, quien cortó de raíz la buena marcha de los entonces discípulos de Ricardo Zamora al derrotarlos por un contundente 7-2. El 16 de julio, de nuevo en el Polo Grounds, la derrota por 5-1 frente al Dukla Praga alejó al conjunto españolista de toda opción de clasificación para la final. El 17 de mayo de 2006, el F. C. Barcelona jugó en el Stade de France (París) la final de la Liga de Campeones de la UEFA frente al Arsenal F. C. inglés. El conjunto perico se impuso por 3 goles a 2 frente al Valencia Club de Fútbol; el defensa valencianista Iván Campo fue el autor del último gol de la historia del estadio. En la liga regular, el equipo lleva una mala trayectoria y se hacen cargo del equipo Ricardo Zamora y Julián Arcas, pero no logran evitar el primer descenso del club a Segunda División. Deportivamente, durante esta etapa, el equipo se instala en la zona media de la clasificación con la excepción de las temporadas 2002-03 y 2005-06 en las que se roza el descenso y la 2004-05, en la que se acaba a un punto de acceder a la Liga de Campeones de la UEFA, con Miguel Ángel Lotina en el banquillo.

Las últimas décadas de la historia del club se han caracterizado por la irregularidad en la clasificación final de cada liga, con grandes campañas con entrenadores como Javier Clemente, (con quien se llega a la final de la Copa de la UEFA en 1988), y dos descensos a Segunda División en la década de los 90 en un contexto de grave crisis económica, especialmente durante los mandatos de Julio Pardo Padrós y Francisco Perelló, siendo grandes jugadores de la época Tintín Márquez, Ernesto Valverde, Pichi Alonso, camiseta futbol John Lauridsen y Thomas N’Kono entre otros. Durante esta época se crea la famosa delantera españolista que pasaría a la historia del club bajo el nombre de «los 5 delfines», que en realidad eran seis; Amas, Marcial, Cayetano Re, Rodilla, José María y Miralles. En un partido de la Copa Mundial de 1978 contra Hungría en Mar del Plata, ambos equipos llegaron al Estadio José María Minella con equipos blancos, por lo que Francia jugó con camisas de rayas verdes y blancas prestadas del Club Atlético Kimberley.

Con Paco Flores como entrenador, el club consigue su tercera Copa del Rey en la temporada 1999-2000, el mismo año de su centenario, en una final disputada contra el Atlético de Madrid (2-1) en el Estadio de Mestalla. Once días después, el 30 de abril, el Chelsea es eliminado de la Liga de Campeones de la UEFA tras una derrota por 1-3 contra el Atlético de Madrid en Stamford Bridge (0-0 en el Vicente Calderón), siendo la cuarta ocasión consecutiva en la que un equipo de Mourinho cae en semifinales de dicha competición. El argumento principal es que estos clubes solo son competitivos gracias al grupo respectivo en el fondo de inversión y por lo tanto tienen una gran ventaja sobre los clubes tradicionales. El 10 de septiembre de 2009, la IFFHS publicó la clasificación de los mejores clubes europeos del siglo XX, ocupando el R. C. D. Espanyol la posición número 98 debido a sus participaciones en competiciones europeas. Su cruz en la última hora del partido llevó a que John Arne Riise anotara un gol vital en propia meta en la semifinal de la UEFA Champions League en el partido de ida en Anfield. 70 000 espectadores y dejando la capacidad total de Anfield en 61 000 hinchas.